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计划书(免疫治疗),康复治疗计划书范文,团体治疗指导计划书,儿童康复治疗计划书

时间:2012-04-14 来源: 旭镜学习网

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企业自主研究开发项目计划书 项目名称 自体免疫细胞治疗技术 企业名称 博雅干细胞科技有限公司 项目类别 自主研发 企业法人(签名) 项目负责人 陈俊峯 电话 051085996831 051085996831 项目联系人 姚静 电话 项目起止时间 2011 年 09 月 至 2015 年 02 月 填报日期 2012 年 11 月 06 日 一、立项依据 1. 国内外现状、水平和发展趋势: 自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活 和扩增后输入患者体内, 直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞, 或调节和增强机体的 免疫功能。

该技术能制备出两大类不同特点的细胞:

第一类细胞为能在患者体内激 发抗肿瘤活性的细胞,如 DC 疫苗;第二类细胞为具有内在抗肿瘤活性的细胞,如 CIK 细胞、DC-CIK 细胞等。

1.1. DC 细胞治疗技术 DC ( Dendritic Cell , 树 突 状 细 胞 ) 是 一 种 专 职 抗 原 提 呈 细 胞 (Antigen-Presenting Cell,APC) ,它在免疫反应的诱导和调控中发挥重要作用, 为 T 和 B 细胞免疫反应的关键调控者。

自 2011 年度的诺贝尔生理学或医学奖获得 者 Ralph M. Steinman 发现 DC 及其在获得性免疫应答中的关键作用以来, 全球范 围的 DC 肿瘤疫苗研究持续进行了数十年,一系列临床试验正在进行或已经完成。

目前全球的 DC 抗肿瘤疫苗的临床研究主要集中于欧美,从 1996 美国斯坦福 大学医学中心 Hsu 等在 Nature Medicine 上报道了全球首项 DC 肿瘤疫苗临床试验 以来, 开展的临床研究项数大体呈现逐步增长的态势, 尤其以 2003 年后最为明显。

所开展的临床研究在大多数常见肿瘤上均有些研究, 但主要集中于前列腺癌、 黑色 素瘤、乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、肾癌、肺癌、神经系统肿瘤以及血液系统肿瘤。

从临床研究的分期来看, 目前的临床研究绝大部分处于Ⅰ期和Ⅱ期, 处于Ⅲ期 的临床研究有 8 项, 其中四项已经完成。

其中尤以 Dendreon 公司的工作最为引人 瞩目,其关于晚期前列腺癌的研究结果已经在《新英格兰医学杂志》上发表,结果 表明:与安慰剂组相比,Sipuleucel-T 组死亡风险相对下降 22%(危险比 0.78; 95%置信区间 0.61 到 0.98;P=0.03) ,这种减少表现为中位生存期提高了 4.1 个 月(Sipuleucel-T 组 25.8 个月,安慰剂组 21.7 个月) 。Sipuleucel-T 组和安慰剂 组 36 个月的生存概率分别为 31.7%和 23.0%。

也正是基于这项Ⅲ期临床研究的研 究结果,该产品于 2010 年 4 月 29 日通过 FDA 的上市批准,成为全球获得 FDA 批准的首支治疗用途的肿瘤疫苗。

在这之前, 在韩国和巴西已有 DC 疫苗被批准上 市, 其商品名分别为 CreaVaxRCC(用于转移性肾细胞癌的治疗)和 Hybricell(用 2 于各种肿瘤的治疗) 。在我国,由第二军医大学曹雪涛院士和上海海欣生物技术有 限公司研制的针对大肠癌的抗原致敏的人树突状细胞(APDC)疫苗是我国第一个 也是唯一被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准进入临床研究的树突状细胞项 目(批号:2002SL0016) ,它是“863”项目成果的产业化项目,“863”十五重大专项 课题,并于 2005 年获得了国家发明专利(ZL02136518.0) 。自 2003 年 11 月到 2004 年 3 月在第二军医大学长海医院实施并完成了 I 期临床研究, 结果证实 APDC 具有良好的安全性, 没有发现严重的毒副作用, 并可以诱导机体产生特异性的免疫 应答,对肿瘤的治疗具有非常重要的意义。2004 年 10 月经 SFDA 批准正式进入 Ⅱ期临床研究阶段, Ⅱ期研究结果显现出了良好的安全性与临床疗效, 目前正在进 行Ⅲ期临床研究。

目 前 国 际 上 至 少 有 12 家 公 司 ( 如 Dendreon 、 CreaGene 、 Genoa Biotecnologia、ImmunoCellular Therapeutics、Northwest Biotherapeutics 等)正 在开发 DC 疫苗,Sipuleucel-T 的成功上市势必会促进这些公司的临床研究,可以 预见今后 DC 肿瘤疫苗研究必将迎来一个新的高潮。 1.2. CIK 细胞治疗技术 CIK(Cytokine-Induced Killer,细胞因子诱导的杀伤细胞) ,是将人外周血单 个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞, 最早是 1991 年由美国斯坦福大学的 Schmidt Wolf 等首次报道,他们发现在多种细胞因 子(INF-γ、CD3 单抗、IL-1α 和 IL-2)的作用下,外周血淋巴细胞可以被定向诱导 并大量增殖成为肿瘤杀伤细胞。由于该种细胞同时表达 CD3 和 CD56 两种膜蛋 白分子,因此具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性和自然杀伤细胞的非 MHC 限制性 杀瘤的优点,被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

早在 1996 年国内已有 CIK 细胞治疗技术临床应用的研究论文发表, 目前国内 已有超过百家的医疗单位开展了该项治疗技术的相关临床应用与研究。

根据国际国 内细胞治疗临床应用的进展状况,2009 年 5 月 1 日卫生部颁发执行的《医疗技术 临床管理应用办法》将“自体免疫细胞治疗技术”列为三类医疗技术。

目前全球 CIK 细胞的临床研究集中于血液系统肿瘤(如白血病和骨髓瘤) 、肾 3 细胞癌、肺癌以及肝癌等。由中山大学肿瘤防治中心 2008 年发起的自体 CIK 治疗 肝癌的临床研究已处于Ⅲ期。

另外, 由天津医科大学附属肿瘤医院郝希山院士研制 的 CIK 细胞制品已经成为我国第一个获得 SFDA 批准,进入临床研究的治疗实体 瘤的Ⅰ类新药(批号:2005L01023) 。

基于 Pubmed 的检索结果显示, 其中 11 项 CIK 细胞的临床研究,接受治疗的 患者总数为 426 人,其中男性 313 人,女性 113 人。其中有 10 项临床试验中采 用了自体 CIK 细胞,输注的 CIK 细胞的总数范围为 21.9×107 至 5.2×1010,每次回 输的 CIK 细胞的剂量范围为 7.2×106 至 2.1×1010,患者回输的最高次数为 40 次。

在 384 例患者中,有 24 例显示完全缓解,27 例显示部分缓解,40 例显示轻微缓 解,总反应率为 23.7%(91/384) ,161 例患者疾病稳定,129 例疾病进展。CIK 细胞治疗的毒副作用较轻微,有意思的是,接受 CIK 细胞治疗的乙肝患者的病毒 载量会降低。与不接受 CIK 细胞治疗组相比,接受 CIK 细胞治疗组的患者的无病 生存率显著增加。分析结果表明:CIK 细胞巩固性治疗有助于防止肿瘤复发、改善 患者生活质量和提高无进展生存率。

CIK 治疗作为肿瘤综合治疗中的一个新方法,已经与常规手术治疗、放疗、化 疗及其它细胞或分子治疗得到广泛配合, 在多种肿瘤的治疗中展示了应用前景。

通 过有计划合理的联合 CIK 和其它治疗手段。可望提高治疗的效果,延长生存时间, 改善患者的生活状态,最终达到治愈肿瘤或长期带瘤生存的目标。 2.项目开发的目的、意义: 2.1. 肿瘤发病现状 据 WHO 统计,2008 年全球新发肿瘤病例约 1270 万,死亡 760 万,现患病 例 2500 万。预计 2020 年肿瘤新发病例将达到 1500 万,死亡 1000 万,现患病例 3000 万。肿瘤正在成为新世纪人类的第一杀手。

我国肿瘤发病及死亡率自 20 世 纪 70 年代以来一直呈上升趋势,至 90 年代 20 年间,肿瘤死亡率上升 29.42%。

2008 年肿瘤新发病人数约 220 万,死亡 160 万。

虽然我国社会经济正大步向前发展,但肿瘤的主要危险因素並未得到相应控 制,肝癌、胃癌及食管癌等死亡率居高不下,肺癌、结直肠癌及乳腺癌等又呈显著 4 上升趋势。目前我国每 5 人中,即有 1 人死于癌症;而在 0~64 岁人口中,每 4 人中,即有 1 人死于癌症。恶性肿瘤严重危害着人民的身心健康,目前已超过心、 脑血管疾病成为我国居民第一杀手。 2.2. 癌症治疗现状 手术、 放疗与化疗三大常规疗法为肿瘤患者所作的巨大努力仍不能解决全球肿 瘤发病率与死亡率均呈上升趋势的严峻挑战。

手术是肿瘤治疗的首项选择, 能最大 程度地减轻肿瘤负荷, 但多适用于早期确诊的肿瘤患者且手术仅能切除医生肉眼所 见的肿瘤组织, 对早期转移播散的肿瘤细胞或医生肉眼不能及的微小肿瘤组织则无 能为力,而肿瘤的复发与转移正是肿瘤患者死亡的主要原因。放疗、化疗作为肿瘤 的主要辅助治疗方法, 在杀伤肿瘤细胞的同时亦累及到正常组织和正常细胞, 且不 同肿瘤对放、化疗的敏感性差异,肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,严重的毒副作用 等均限制了这两种疗法的临床疗效。

可见, 上述现行的医疗手段只能在一定程度上延缓肿瘤患者的生命, 并不能从 根本上扼制肿瘤细胞的复发与播散。

有效地清除常规治疗后残存或术前业已播散的 肿瘤细胞, 是延长肿瘤患者生命乃至治愈的关键环节, 开发新型肿瘤治疗技术是全 世界面临的共同难题。 2.3. 肿瘤治疗第四种模式――生物治疗 人体免疫系统最根本的功能是识别、区分异(抗原)已,防御外来侵略?肿瘤细 胞是一种变异的细胞,表达区别于机体正常细胞的肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤 相关抗原(TAA) ,因此人体免疫系统能够识别这些异已抗原,激活机体特异性免 疫应答系统,不断地清除机体内恶变的细胞,保证机体的正常功能。

然而,肿瘤在发生、发展过程中应用多种手段对抗并抑制机体免疫系统功能, 使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。

因此, 若给予外源性的特异性或非特异性的免疫 细胞,则能激发、增强机体的免疫能力,清除体内的异已细胞 (如肿瘤细胞,病毒 感染细胞等),由此诞生了一种新型的肿瘤治疗手段---肿瘤生物/免疫治疗。

生物/免疫治疗避开了放、化疗的严重毒副作用,能有效地清除术后微小残留 5 病变与转移的肿瘤细胞、预防肿瘤复发、延长生存期,提供一种全新、特异、有效 的辅助治疗手段。

在 2000 年美国 “国际肿瘤生物/免疫治疗及基因治疗” 年会的总结报告中这样 写到:

“生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段,21 世纪 是肿瘤免疫治疗的时代” 。专家预测:以常规治疗结合生物免疫治疗的综合疗法, 将成为 21 世纪人类征服癌症的主要工具。 3. 本项目达到的技术水平及市场前景: 3.1. 本项目达到的技术水平 本项目着眼于国外免疫治疗研究的前沿, 采用自体肿瘤干细胞作为靶抗原, 利 用热休克凋亡的方法增加抗原的抗原性, 采用人体专职性抗原递呈细胞 DC 作为热 休克凋亡抗原的承载体,增加疫苗的免疫原性,制备出一种高效、特异的抗肿瘤 DC 疫苗,以及建立一套 CIK 高效扩增及杀伤体系,并拟建立各种肿瘤免疫细胞治 疗方案、疗效评估方法及临床应用规范。 3.2. 本项目达到的市场前景 免疫细胞治疗不仅能激发、 增强肿瘤患者特异性抗肿瘤免疫应答, 清除体内肿 瘤细胞,且在患者体内诱发免疫记忆,从而获得长期的抗瘤效应,因而拥有当今其 它任何抗肿瘤药物所不具备的优势; 同时避开了放、 化疗等肿瘤非特异性治疗手段 所带来的严重毒副作用, 并增强放化疗敏感性, 为术后残余或转移肿瘤细胞的清除, 防止肿瘤复发提供一种全新、特异、有效的辅助治疗手段。

本项目将有效地推动江苏省乃至全国肿瘤免疫基础研究及肿瘤免疫治疗的展 开,推动无锡地区乃至全省医药产业结构的优化与调整,推动产、学、研联合体的 建立,提升地区创新药物开发能力与水平,提升参预国际竞争的能力与实力。更为 重要的是将改善众多肿瘤患者的健康状况与生命质量, 最大程度地延长其生命, 给 肿瘤患者带来一线生机。

江苏省作为癌症发病大省,癌症发病率久高不下,据统计,目前,江苏省的癌 症发病率已占到了全国癌症发病率的 12%, 以全国每年新增癌症患者 220 万计算, 6 江苏省每年新增的癌症患者就达到了 36 万人,癌症患者总人数约 70 万。

根据江苏省免疫治疗收费项目编号:30008024,细胞因子活化杀伤(CIK)细胞 输注治疗(含药物加无血清培养基、体外细胞培养;包括树突状细胞治疗(DC) ) :

2750.00 元/ 次[ 苏价费 (2005)390 号] ;诊疗项目号:310800024-a ,抗原制备:

2000.00 元/次[苏价费(2006)36 号]。DC 治疗每疗程 4 次(每次含树突状细胞治疗 2750.00 元+抗原制备 2000.00 元) ,每次收费 4750.00 元。总计 19000.00 元。

公司项目将首先在江苏省内开展, 开展之初, 按省内千分之一的患者每年接受 本项目所涉及的 DC 治疗 2 个疗程计算,项目每年的直接经济收益可达到 2600 多 万元。 二、开发内容和目标 1. 项目主要研发内容、预期目标及解决的关键技术: 与肿瘤常规治疗方法(手术、放疗与化疗)有机结合,发挥免疫细胞治疗技术 的特色优势,特异地清除残留微小病灶(或细胞) ,防治肿瘤的复发与转移,为肿瘤 患者生命质量的提高与生命周期的延长,建立以下技术标准与临床治疗规范:

(1) 自体免疫细胞(DC、CIK、DC-CIK)体外诱导培养技术; (2) 肿瘤干细胞分离、培养及鉴定技术; (3) 热休克凋亡肿瘤细胞抗原制备技术; (4) 肿瘤抗原负载技术; (5) 自体免疫细胞质量监控标准; (6) 个性化的自体免疫细胞临床治疗方案; (7) 自体免疫细胞治疗后的疗效评估体系; 2.主要技术创新之处: 2.1. 采用自体肿瘤干细胞制备抗原:

肿瘤组织中存在数量稀少的癌细胞, 在肿瘤形成过程中充当干细胞的角色, 具 有自我更新、增殖和分化的潜能,虽然数量少,却在肿瘤的发生、发展、复发和转 移中起着重要作用, 由于其众多性质与干细胞相似, 所以这些细胞被称为肿瘤干细 7 胞, 肿瘤干细胞可以长时间处于休眠状态并具有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的 外界理化因素不敏感, 因此肿瘤往往在常规肿瘤治疗方法消灭大部分普通肿瘤细胞 后一段时间复发, 本研究我们从患者肿瘤组织中分离获取肿瘤干细胞并制备自体抗 原,负载树突状细胞,激活体内杀伤性 T 细胞杀灭肿瘤干细胞,从根源上彻底消 灭肿瘤。 2.2. 热休克法处理肿瘤细胞,增加抗原免疫反应性:

热休克法可在较短时间内迅速提升肿瘤细胞内多种 HSPs(HSP70、HSP60、 HSP90、GP96)的蛋白水平,其简捷性、高效性、及保持目的蛋白天然活性是其 它方法所不能比拟的,且 HSPs 是众所周知的天然免疫佐剂; 2.3. 完整凋亡肿瘤细胞作为抗原,扩大了抗原谱:

可激活针对肿瘤细胞表达的多个肿瘤抗原的 T 细胞克隆 (CD8+T 与 CD4+ T) , 防止因使用单个或几种肿瘤抗原负载 DC 所造成的免疫缺失, 从而降低了肿瘤逃避 机体免疫监视的机会; 2.4. 高效抗原负载体系:

DC 表达多种 HSPs 受体,用富含 HSPs 的凋亡肿瘤细胞或 HSP70-多肽复合 作为肿瘤抗原负载 DCs, 可通过 HSPs 受体介导的抗原内吞机制提高 DCs 摄取肿 瘤抗原的效率。 2.5. 个体化设计,针对性治疗:

不同个体的肿瘤生物学特性与肿瘤抗原表达谱可能存在显著差别。

利用患者自 体独特的肿瘤抗原库(Antigen Repertoire)作为源抗原,降低了因肿瘤抗原表达 个体差异性导致的治疗效果差异; 2.6. 无 MHC 限制性,患者均能受益:

多肽抗原免疫治疗多受患者 MHC 表型的限制, 我们采用患者自身肿瘤组织作 8 为抗原,所有肿瘤患者均可受益; 3. 达到的主要技术和经济指标: 3.1. 主要技术指标 (1)建立高效自体免疫细胞(DC、CIK、DC-CIK)体外诱导培养技术; (2)建立肿瘤干细胞分离、培养及鉴定技术; (3)建立热休克凋亡肿瘤细胞抗原制备技术; (4)建立肿瘤抗原负载技术; (5)制定自体免疫细胞质量监控标准; (6)制定个性化的自体免疫细胞临床治疗方案; (7)制定自体免疫细胞治疗后的疗效评估体系; 3.2. 预计经济指标:

项目等临床试验结束,正式实施后 3 年内,预计经济收益可达 2600 万元/年。 三、研究开发试验方法及采用技术(工艺)路线 确诊的肿瘤患者 (符合入选标准) 常规治疗 (术后留取组织) 1.免疫细胞培养(DC/CIK/DC-CIK) 2.肿瘤干细胞抗原制备 疗效观察:

① 影像学检查; 回输反应处理 ② 实验室检查 ③ 细胞免疫学检查; 回输治疗:

① 静脉回输 ② 淋巴结附近皮下注射 (符合入选标准) 四、研究开发工作组织和分工情况 9 1. 博雅干细胞科技有限公司 负责计划书制定;负责实验设备、物资的准备;负责免疫细胞治疗开发的所有 技术性工作;负责实验数据的采集、整理、总结与保存;负责论文的书写,成果申 报与专利申请等工作。 2. 合作医院 负责病例的选择、知情同意书签定、样本准备(肿瘤组织、血液) 、免疫注射、 副反应处理、疗效评估等工作;参加资料的收集、整理与总结; 五、现有开发条件和工作基础 1.承担单位开展本项目的优势(人才、设施条件) :

1.1. 公司基本情况 博雅干细胞科技有限公司是以干细胞技术和创新药物研究为核心的研究型企 业,目标是打造“干细胞技术服务、研究、保存、临床应用和新药开发一体化的世 界级生物产业中心”。公司于 2010 年 4 月成立,注册资本 10000 万元,目前拥有 员工 200 多人,科技研发和服务人员 45 人,高级职称 8 人,硕士及硕士以上学历 人员占研发人员 70%以上。公司拥有独立的知识产权,已经获得 7 项专利授权, 其中发明专利 4 项;另有十余项专利正在申报中。

公司拥有国内外一流的技术团队和资源优势。公司联合中国、欧盟、美国三方 共 7 个大型研究机构,17 个世界领先的干细胞研究科学团队共同组建亚洲最大、 世界领先的干细胞领域研发联盟之一, 其中包括英国罗斯林研究所、 苏格兰再生医 学研究中心、北京大学、北大干细胞研究中心、中国科学院遗传发育所、四川大学 干细胞研究所、奥地利科学院、美国 UCSF 等,目标打造中国最大的干细胞研发 和产业化基地。这一顶级的干细胞研究和产业化基地占地 250 亩,一期建设 11 万 平米,总投资约 5 亿元人民币。规模超过目前我国北京、上海、天津、上海、广 州、泰州、湖州干细胞基地的总和,主要从事干细胞的提取、研究、重大疾病干细 胞的鉴定、诊断、治疗和新药开发。

同时公司拥有一批在国内外生物、医学、制药行业内享有盛誉的专家、院士组 10 成的资深科学顾问委员会, 为公司的未来发展出谋划策, 共同打造航母级的医药产 业集团。

企业负责人许晓椿博士, 具有十几年的医药企业管理经验, 现任博雅干细胞科 技有限公司董事长, 北京大学分子生物研究所访问教授、 北京大学深圳研究生院教 授、博士生导师,2009 年度江苏省双创人才,2010“中国百佳归国创业新锐” 。

许晓椿博士毕业于美国华盛顿大学(Washington Univ.)医学院,获免疫学博 士学位, 后又获美国艾默里大学 (Emory Univ.) 商学院高级工商管理学硕士 EMBA。

许晓椿在高科技领域从业近十年, 医药行业经验丰富, 国际性企业经营管理能力突 出,2000-2004 年担任美国辉瑞制药集团资深科学家和项目经理,2004-2008 年 期间分别担任二家纳斯达克上市公司研发总监职务。

许晓椿博士发表过 40 余篇学术论文、会议摘要、综述和教材,20 多次在国际 大型生物医学会议上应邀发言,并 6 次在国际上获得医学研究奖。担任辉瑞制药 及上市医药集团研发总监期间,成功的参与或主导一系列“重磅级”产品开发,其参 与开发的新药产品 Celebrex 2004 年的全球年销售额就达到 33 亿美元; 另一个新 药产品 Bextra 2004 年的年销售额超过 13 亿美元。除此之外,许晓椿博士参与和 主管高科技项目,项目转让价值累计超过 10 亿美元。

本项目负责人,公司技术副总经理陈俊峯,英国剑桥大学生物医学博士,在国 外长期从事 AABB 干细胞库的管理和认证工作,拥有实际的 AABB 标准建库和 AABB 现场认证经验,也是美国 AABB 协会的亚洲区巡视员。是我国目前唯一具 有国际 AABB 标准实际认证经验的专业人士。2011 年获得 FACT 内审员资质。加 入博雅干细胞科技有限公司之前任香港 CryoLife 公司首席技术官和干细胞库主任。

该公司在陈博士的领导下顺利通过国际 AABB 认证,成为亚洲第一家通过 AABB 认证的干细胞库。

公司引进陈俊峯博士担任公司副总经理及首席技术执行长官, 主 要负责国际标准干细胞库建设、 干细胞临床应用研究、 干细胞药物筛选和临床基因 检测研究等工作, 目标是建设国内一流的, 世界领先的的干细胞研究和产业化集群。

公司先后承担科技部国际合作计划项目、 江苏省重大科技成果转化项目等国家 级和省级重大项目。

公司负责人许晓椿博士和项目负责人陈俊峯博士于 2009 年和 2011 年先后被评为江苏省创业创新“双创”人才。2011 年初,公司顺利完成 B 轮融 11 资,成为无锡融资最多的 530 企业。目前项目正在国内多个省市全面展开,并于 多家机构形成战略合作, 其中包括北大未名、 武汉光谷园区、 中信银行等知名科研、 投融资机构。

未来, 我们旨在打造生命健康产业领域国际一流的产业集团——博雅干细胞产 业集团。涵盖干细胞技术、新药研发、基因检测/诊断试剂、转基因动物、医疗管 理、生物制造,感知医疗和投资管理八个业务领域,建成医疗医药和干细胞事业两 大产业平台,形成一条完整的生命科学的产业链。

公司注册资金 10000 万元,2012 年目标销售收入超过 5000 万元,并成立了 专门的投融资部门, 自有资金、 销售收入再投入和风投融资的介入充分保障了项目 的经费需求。 1.2. 国际化、专业化的科研管理团队 许晓椿 PhD/MBA (Washington, USA),集团董事长,先后任全球最大制药 企业——美国辉瑞项目经理,2 家纳斯达克上市公司研发总监,北 大方正医学研究院副院长。

李诣书 MSc/MBA (NDSU, USA),集团总裁,北大光华 EMBA 70 班,曾担 任世界十大制药企业之一的雅培集团(Abbott)注册临床统计师, 并有过多家 Fortune500 公司营运和管理职务经历。

吴波杰 MBA,副总裁,兼博雅投资总裁,北大汇丰 PE 17 班,曾任武警总 部下属安华公司总经理、总后勤部中国北方总公司柬埔寨分公司总 经理,中科招商基金副总裁。

肖瑞平 MD/PhD (Maryland, USA), 副总裁,首席科学家,北京大学分子 医学研究所所长,国家千人计划获得者,教育部“长江计划”特聘 教授,国家杰出青年科学基金获得者,美国 NIH 高级研究员,国际 心脏学会(ISHR)理事。

陈俊峯 PhD (Cambridge, UK),副总裁,首席技术官,美国 AABB 协会巡 视员,美国 FACT 协会亚洲区督查员。

马得胜 MBA (Lincoln, UK),副总裁,曾任世界 10 大保险集团之一的意大 12 利忠利保险集团(Assicurazioni Generali)助理总裁。

赵鸿莲 MSc Pharm,副总裁,北京博雅总裁,药学、金融学硕士,曾任北 大方正集团医药研究院助理总经理,汉典集团副总裁。

王谋 MBA,副总裁,曾任财智杂志市场总监,中国江苏企业家论坛副秘 书长,无锡市青商文化传播有限公司副总经理,上海华美源教育信 息咨询有限公司总经理,无锡归国人员创业商会秘书长等职。 1.3. 强大的科学顾问团队 Martin A. Wasserman 饶子和 PhD,赛诺菲-安万特制药集团前任副总裁,30 多年制药业经验,曾 任职于辉瑞、格兰素、施贵宝、 罗氏等一系列全球知名制药企业。

院士,南开大学校长(2006-2011) ,中国科学院院士,第三世界科学 院院士,中国科协常委、中国生物物理学会理事长、国际纯粹与应用 生物物理联合会执行理事。

许智宏 院士,北京大学校长(1999-2008) ,中国科学院院士,第三世界科学 院院士,中国细胞生物学会理事长,联合国 UNESCO 人与生物圈中 国委员会主席。

饶毅 教授,北京大学生命科学院院长,国际著名的神经生物学家,美国西 北大学神经学 Elsa Swanson 终身讲席教授、Feinberg 临床神经科学 研究所研究主任。

吴瑛 教授,美国西北大学医学院 Charles Mix 终身讲座教授,清华大学长 江特聘讲座教授,中科院生物物理所客座教授。

薛勇彪 教授,中国科学院遗传发育所所长,著名的遗传发育学家,国家 973 项目首席科学家,国家生命科学重大项目审核小组成员,国家杰出青 年科学基金获得者。

施一公 教授,清华大学医学研究院院长,国际著名的生物学家,美国普林斯 顿大学终身讲席教授。

Sir Ian PhD , “克隆羊之父” , 苏格兰再生医学研究所所长,英国皇家学会 13 Wilmut 院士,苏格兰皇家学会院士。 1.4. 企业人员概况 博雅干细胞科技有限公司目前员工总数 200 余人, 其中大专以上员工 177 人, 占员工比例的 84.3%。其中研发人员 36 人,占全体员工的 17.1%;研究生以上学 历人数 40 人,占员工比例的 19.0%。所有实验室技术人员均是生物医药类专业熟 练操作研发人员并且经过 GMP 相关的严格培训与考核。 1.5. 设施条件 公司已经完成 2000 平米万级净化级别的 GMP 实验室建设(包括细胞培养实 验室、细胞冻存实验室、检测中心等)和基本实验设备投入,主要设备包括流式细 胞仪、AXP 系统、BioArchive 系统、程序降温仪、冷冻离心机、生物安全柜、倒 置显微镜、血液分析仪、PCR、高效液相、二氧化碳培养箱等大型设备 50 套。 2.已有的工作基础,如预试及小试成果等。 2.1. 已建立体外 DC、CIK、DC-CIK 大规模培养体系 本项目技术团队已建立 CD14+与 CD34+DC 的体外诱导与无血清培养体系, 成功地诱导了多个的不同 DCs 亚群;建立了 CIK 液相诱导及包被诱导工艺。 2.2. 已建立肿瘤干细胞分离、培养及鉴定技术 采用特有的细胞培养方法建立了一种可从人肿瘤组织中有效富集肿瘤干细胞 样细胞的体外细胞培养技术, 并通过流式分选法获得肿瘤干细胞, 用通过一系列实 验最终鉴定应用流式细胞仪分选的细胞为肿瘤干细胞。 2.3. 建立热休克凋亡肿瘤细胞抗原制备技术 试验证实热休克能快速、 大幅度提高各种热休克蛋白的表达, 通过不同温度及 时间处理最终确定热休克最佳温度及最佳时间。 14 2.4. 已建立肿瘤抗原负载体系 通过不同数量的热休克调亡肿瘤抗原与一定数量 DC 共育后致敏 T 细胞的能 力, CTL 杀伤能力等指标确定热休克调亡抗原的用量, 优化热休克调亡抗原与 DCs 的比例、共育时间、培养基体系等参数,Cr51 试验和体外肿瘤生长抑制试验表明热 休克凋亡肿瘤干细胞抗原负载 DC 体外致敏的 CD8T 淋巴细胞具有较强的特异性 肿瘤杀伤能力。 2.5. 已完成生物安全性评价试验 在急性毒性试验中:

在最大给药容量和最大给药浓度条件下, 动物未表现出明 显毒性症状。在局部刺激性试验、过敏性试验中:在兔皮下注射刺激性试验中,与 对照组相比,免疫细胞无明显的刺激性,可供临床安全使用;豚鼠全身过敏试验结 果表明,该注射剂无明显致敏性;对大鼠同种被动皮肤过敏反应为阴性。在裸鼠成 瘤试验中:软琼脂克隆试验表明免疫细胞无成瘤性。 实验名称 1.小鼠急性毒性试验 2.大鼠急性毒性试验 3.皮下注射刺激性试验 4.全身主动过敏试验 5.大鼠同种被动过敏试验 6.体内致瘤试验 动物种属 小鼠 大鼠 新西兰兔 豚鼠 大鼠 裸鼠 实验结果 未死亡、未见明显异常 未死亡、未见明显异常 无明显刺激 阴性 阴性 2 月内无肿瘤形成 六、计划进度(包括总的研究期限、年度计划进度) 时间 2011 年 09 月至 2012 年 02 月 主要工作内容 1、确定项目建设任务、内容和建设目标;成立项目 小组,制定相关管理制度; 15 2、完成前期设备的采购、安装、调试以及专业技术 人员的培训; 1、完成项目的技术开发工作; 2012 年 02 月至 2014 年 08 月 2 、 完 善 各 项 标 准 操 作 规 范 SOP ( Standard Operating Procedures) ; 3、申请发明专利 1 项。

2012 年 08 月至 2014 年 08 月 1、完成临床前测试,成立临床试验小组; 2、完成病例的临床研究,并整理临床数据; 1、项目进行成果鉴定; 2、完成项目的产业化转化,开拓省内市场。 2014 年 08 月至 2015 年 02 月 七、经费概算 项目预计总经费 600 万元。 16 研究开发经费预算报告 一、预算说明(预算编制依据,主要开支科目的说明) 项目预算根据前期调研结果和项目计划书中涉及的实验内容编制, 包括人员费 用,研发费用,仪器购置费用(以年限折旧计算) ,研发成果转化等费用。 二、项目经费支出预算表 单位:万元 经费支出预算 预算数 科 目 2012 1、直接从事研发活动的本企业在职人员人工费 35 2013 40 2014 40 2、研发活动直接投入的费用(材料、燃料、动力、样机 购置、工装开发、检验等) 3、仪器、设备的折旧费或租赁费 4、新产品(工艺)设计费 5、装备调试费 6、软件、专利权、非专利技术等无形资产摊销费 7、现场试验费 8、研发成果的论证、评审、验收费 9、与研发活动直接有关的其他费用(包括资料、翻译费等) 10、其它 合计 总计 120 60 60 15 20 5 2 10 10 10 0 227 15 20 5 2 20 10 10 0 182 600 15 30 5 1 20 10 10 0 191 17 三、主要(大中型)仪器设备清单 名称 大容量冷冻水平离心机 倒置显微镜 CO2 培养箱(水套) 液氮罐 75L(储存) 生物安全柜 电动移液枪 单道移液器 涡旋振荡器 冷冻高速离心机(小型) 恒温水浴锅 电子天平 生化培养箱 4℃冰箱 保温瓶(取标本) 烘箱一体机 细胞流式仪 全自动酶标仪 超纯水系统 超低温冰箱(-85℃) 高压灭菌锅 单价(元) 60000 45000 40000 20000 30000 4000 7500 3000 10000 2000 4000 5000 3500 200 2000 1200000 27000 18000 9000 7500 数量 1台 1台 2台 1个 2台 2套 3套 (15 支) 1台 1台 1台 1台 1 台(70L) 1台 1个 1台 (150L) 1台 1台 1套 1台 (286L) 1台 总价(元) 60000 45000 80000 20000 60000 8000 22500 3000 10000 2000 4000 5000 3500 200 2000 1200000 27000 18000 9000 7500 折旧方法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 年限平均法 折旧年限 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 10 年 18 研发机构或项目组编制、运作情况报告和专业人员名单 一、技术研究开发机构名称及情况 本项目由博雅干细胞科技有限公司独立开发。

博雅干细胞科技有限公司成立于 2010 年 4 月,注册资本 10000 万元,是以干细胞研究和创新药物为核心的研究型 企业。公司旨在建立国内首家完全符合国际 AABB 标准的干细胞库,目前已经建 立了 2000 平米的 GMP 实验室,正在建设中的 20000 平米的综合干细胞库 2013 年底将完工。

公司率先在国内引进了全自动干细胞分离和保存系统, 并在全球干细 胞库中首家自主研发并使用了产品全生命周期跟踪和溯源系统, 并引进了国际先进 的专业设备 20 余套,2011 年产业化至今,销售收入达到 6000 多万元,公司负责 国际干细胞联合研究中心的筹建和运营,联合英国罗斯林研究所、北京大学等 7 家国际一流机构和无锡市人民政府共建国际干细胞联合研究中心(INCOSC) ,该 中心占地 250 亩,规划面积 11 万平米,面积超过北京、天津、上海、广州、泰州、 湖州等干细胞中心的总和,是目前亚洲在建规模最大的干细胞研发和产业化中心。

在临床治疗领域,旗下的博雅再生医学有限公司(BoyaMed)专注于肿瘤以 及一系列疾病的细胞治疗技术的开发和应用。

公司以体细胞生物治疗技术为产业切 入点,致力于细胞治疗方案的开发、应用和推广,医疗器械经营及肿瘤检测试剂盒 的开发, 目标是通过更多更好的细胞治疗技术, 为受病痛折磨的患者带来新的希望。

该项目内容包含四个方面:

(1)建成国际一流的、也是中国最大的肿瘤组织 样本库; (2)利用公司特有的全自动组织处理器及分离保存技术获得高质量、高 活性的肿瘤干细胞; (3)采用公司成熟的国家重大专项“肿瘤干细胞的分离、培养 及鉴定”技术进行肿瘤干细胞的大规模扩增,从而制备高蛋白浓度的特异性抗原; (4)联合多家医院建立国内最大的细胞治疗中心,运用公司特有的免疫细胞治疗 技术(DC、CIK、DC-CIK 等)应用于临床。 二、研发项目组组成情况 本项目由博雅干细胞科技有限公司首席技术官陈俊峯博士负责, 项目组成员由 公司专业技术人员组成。 19 三、技术研究开发机构或研发项目组运作情况 本项目核心技术来源于博雅干细胞科技有限公司, 以及下属的干细胞研发和产 业化基地——国际干细胞联合研究中心。

该中心是由北京大学、 英国罗斯林研究所 (克隆羊 Dolly 诞生地)等 7 家国际一流干细胞研究机构共同参与组成。

公司拥有自主知识产权:

已经拥有 5 项发明专利授权; 并拥有建立国际 AABB 标准的一系列非专利核心技术。

已完成主要研发和产业化前期工作:公司已经完成 2000 平米万级净化级别的 GMP 实验室建设和基本实验设备投入。

已建立体外 DC、CIK、DC-CIK 大规模培养体系、肿瘤干细胞的分离、培养及 鉴定技术、 热休克凋亡肿瘤细胞抗原制备及负载体系、 已完成生物安全性评价试验。 四、主要研究人员名单 性 姓名 单位 别 博雅干细胞科技 陈俊峯 有限公司 博雅干细胞科技 姚静 有限公司 博雅干细胞科技 杨传庆 有限公司 博雅干细胞科技 张辉 有限公司 博雅干细胞科技 张星星 有限公司 博雅干细胞科技 郑爱玲 有限公司 朱晓青 博雅干细胞科技 女 女 25 25 生物技术 生物技术 技术员 细胞培养 质检员 质量检测 男 24 生物技术 技术员 细胞培养 实验室操作、 男 25 生物技术 技术员 细胞培养 实验室操作、 男 28 生物技术 实验室主管 细胞培养 实验室操作、 女 30 生物工程 技术副总监 员培训 实验室管理、 男 33 细胞学 首席技术官 术指导 技术指导、 人 龄 年 专业 (职称) 担工作 项目管理、 技 职务 本项目中承 20 有限公司 博雅干细胞科技 陈峰 有限公司 博雅干细胞科技 李宁 有限公司 女 48 临床护理 护师 输 男 42 临床医学 医学总监 案制定 采血、 疫苗回 疾病诊断、 方 企业盖章 年 月 日 所在区科技局审查意见: (盖章) 年 月 日 21

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